Назначив Антипатра своим наместником в Европе и оставив ему 12 тысяч пехотинцев и 1500 конных, Александр во главе соединённых сил Македонии, Греции и союзных фракийцев выступил в поход против персов. В мае 334 до н. э. он переправился через Геллеспонт в Малую Азию в районе местоположения легендарной Трои.
Античный историк Диодор приводит состав его сил, подтверждённый в целом другими источниками:
Пехота — всего 32 тысячи — 12 тысяч македонян (9 тысяч в македонской фаланге и 3 тысячи в отрядах щитоносцев), 7 тысяч союзников (из греческих городов), 5 тысяч наёмников (греков), 7 тысяч варваров (фракийцев и иллирийцев), 1 тысяча лучников и агриан (пеонийское племя во Фракии).
Конница — всего 5100 — 1800 македонян (гетайры), 1800 фессалийцев, 600 греков, 900 фракийцев и пеонийцев.
Первое сражение с войсками персидских сатрапов произошло на реке Граник недалеко от Трои. В битве при Гранике отряды сатрапов, преимущественно конные (числом до 20 тысяч), были рассеяны, персидская пехота разбежалась, а греческие гоплиты-наёмники были окружены и истреблены (2 тысячи взято в плен). Большинство малоазийских городов добровольно открыло ворота победителю, в том числе Сарды и Гордий, столицы Лидии и Фригии.
Сопротивление оказали прибрежные Милет и Галикарнас, где находились сильные персидские гарнизоны, и где скопились уцелевшие после сражения при Гранике войска сатрапов. Особенно долго и упорно сопротивлялся Галикарнас, но после нескольких штурмов был оставлен гарнизоном . В течение 334 до н. э. и до осени 333 до н. э. Александр покорил всю Малую Азию.
Едва выйдя за пределы Малой Азии из Киликии, Александр под Иссами столкнулся в сражении с персидским царём Дарием III в ноябре 333 до н. э. Местность благоприятствовала Александру, огромное войско персов оказалось зажатым в узкой теснине между морем и горами. Битва при Иссе завершилась полным разгромом Дария, сам он бежал с поля боя, бросив в лагере семью, которая досталась в качестве приза македонянам . Македонские отряды захватили в Дамаске часть сокровищ персидского царя и много знатных пленников.
Победа при Иссе открыла македонянам путь на юг. Александр, огибая побережье Средиземного моря, направился в Финикию с целью покорения прибрежных городов и лишения мест базирования персидского флота. Мирные условия, дважды предложенные Дарием, были отклонены Александром. Из городов Финикии только неприступный Тир, расположенный на острове, отказался признавать власть Александра. Однако в июле 332 до н. э. после 7-месячной осады неприступный город-крепость пал после штурма с моря (см. статью Осада Тира). С его падением персидский флот на Средиземном море перестал существовать.
После Финикии Александр продолжил путь к Египту через Палестину, где ему оказал сопротивление город Газа, но и он был взят штурмом после 2-месячной осады .
Египет, вооружённые отряды которого были уничтожены в битве при Иссе, был сдан сатрапом Мазаком без всякого сопротивления. Александр не касался местных обычаев и религиозных верований, в целом сохранил систему управления Египтом, поддержав её македонскими гарнизонами. В Египте Александр пробыл полгода с декабря 332 до н. э. по май 331 до н. э. Там он основал город Александрию, которая вскоре стала одним из главных культурных центров древнего мира и крупнейшим городом Египта (в наст. время 2-й по величине город Египта). Впервые Александр стал распространять о себе слух, прежде всего для местного населения, о том, что приходится сыном Зевсу, главному богу.
Укрепившись достаточно на завоёванной территории, Александр решил углубиться в неизведанные для греков земли, в центральные области Азии, где персидский царь Дарий успел собрать новую огромную армию.
